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Les Monstres sont les créatures rencontrés tout au long du jeu.

La plupart des monstres (sauf dans de rares exceptions) vont blesser Isaac au contact ou à distance. Il existe une variété de monstres normaux, ainsi qu'une version de Champion pour chacun d'eux. Ces monstres ressemblent aux versions de base, mais ils ont une teinte ou une taille différente et ils laissent tomber des objets basiques ( ou plus rarement, un Coffre) en mourant. Il existe également une version de Champion pour chaque Boss.